Calcineurin

Calcineurin (Có thể) là một protein phosphatase đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt các tế bào T của hệ thống miễn dịch, nhưng cũng hoạt động trong các con đường truyền tín hiệu qua trung gian canxi khác khắp cơ thể. Bằng cách khửhosphoryl hóa protein NF-AT, enzyme này bắt đầu một loạt các phiên mã gen chịu trách nhiệm chính cho hoạt động đặc trưng của tế bào lympho T. Nhờ vị trí quan trọng này, calcineurin là điểm khởi đầu cho một số phương pháp điều trị ức chế miễn dịch.

Calcineurin là gì?

Enzyme được tạo thành từ hai tiểu đơn vị: Calcineurin A (khoảng 60 kDa) đảm nhận chức năng xúc tác và có vị trí liên kết với calmodulin, trong khi calcineurin B (khoảng 19 kDa) hoạt động điều hòa và có hai vị trí liên kết ion canxi.

Ở trạng thái cơ bản, CaN không hoạt động vì một phần của protein chặn trung tâm hoạt động - điều này được gọi là tự động ức chế. Cần có sự liên kết của calmodulin hoạt hóa canxi và các ion canxi để hoạt hóa hoàn toàn. Là một phosphatase, calcineurin được gán số EC 3.1.3.16, bao gồm các enzym xúc tác quá trình khử phosphoryl thủy phân của các gốc serine và threonine của các protein khác.

Chức năng, tác dụng và nhiệm vụ

Vị trí liên kết cơ chất của enzym có tính chọn lọc đặc biệt đối với NF-ATc (yếu tố nhân của tế bào T hoạt hóa, cytosolic). Yếu tố phiên mã này được tìm thấy trong huyết tương tế bào của tế bào lympho. Ở trạng thái cơ bản, NF-Atc bị phosphoryl hóa và do đó không hoạt động.

Vai trò của calcineurin trong phản ứng miễn dịch bắt đầu bằng việc hấp thu kháng nguyên - ví dụ: vi rút, vi khuẩn hoặc các thành phần của tế bào thoái hóa - bởi tế bào của hệ miễn dịch (bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào B). Chất này sau đó được xử lý và trình bày trên bề mặt của tế bào.

Khi tế bào trình diện kháng nguyên tiếp xúc với thụ thể tế bào T của tế bào T, một dòng tín hiệu được thiết lập chuyển động. Các kích thích ngoại bào này làm tăng nồng độ canxi trong tế bào. Các ion canxi liên kết với CaN B, bằng cách thay đổi cấu trúc của protein sẽ phân giải vùng tự ức chế của CaN A và làm trung gian liên kết calmodulin với CaN A. Điều này làm cho calcineurin hoạt động hoàn toàn về mặt xúc tác và dephosphorylat hóa vùng giàu serine (SRR) trong đầu cuối amin của NF-ATc. Điều này dẫn đến sự thay đổi cấu trúc của NF-ATc, do đó yếu tố phiên mã được vận chuyển vào nhân tế bào. Ở đó, nó kích hoạt phiên mã của một số gen chịu trách nhiệm, trong số những gen khác, tạo ra các interleukin như IL-2.

IL-2 cũng đảm bảo sự hoạt hóa của các tế bào trợ giúp T và tổng hợp các cytokine, do đó chỉ đạo công việc của các tế bào T gây độc tế bào. Trong khi các tế bào trợ giúp kiểm soát các tế bào lympho khác trong phản ứng miễn dịch - ví dụ: bởi sự trưởng thành của tế bào B thành tế bào plasma hoặc tế bào nhớ và sự hoạt hóa của tế bào thực bào - tế bào T gây độc tế bào chịu trách nhiệm phá hủy các tế bào bị nhiễm hoặc thoái hóa trong cơ thể. Vì không thể theo con đường này nếu không có calcineurin, nên enzym đóng vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch.

Các protein mục tiêu khác của enzyme là protein liên kết phần tử phản ứng cAMP (CREB) với ảnh hưởng, ví dụ: trên hệ thần kinh và đồng hồ bên trong và yếu tố tăng cường myocyte 2 (MEF2), một phần chịu trách nhiệm cho sự biệt hóa tế bào trong quá trình phát triển phôi thai và đóng một vai trò trong phản ứng căng thẳng của một số mô ở người lớn.

Giáo dục, sự xuất hiện, thuộc tính và giá trị tối ưu

Có các dạng đồng dạng khác nhau của hai tiểu đơn vị (đồng dạng CaN A: 3, đồng dạng CaN B: 2), một số được biểu hiện khác nhau tùy thuộc vào vùng cơ thể. Đặc biệt, CaN A γ nổi bật, chỉ xuất hiện trong tinh hoàn và tham gia vào quá trình trưởng thành của hạt ở đó. Bất chấp vai trò quan trọng của nó đối với hệ thống miễn dịch và dây thần kinh, người ta có thể cho rằng calcineurin có thể được tìm thấy trong hầu hết các mô. Cơ chế điều hòa diễn ra ít hơn thông qua tăng hoặc giảm tổng hợp mà thông qua CAIN ức chế calcineurin. Điều này ngăn cản v.d. sự khửhosphoryl hóa của NF-AT.

Cơ chế điều chỉnh phản hồi tiêu cực của RCAN1 đảm bảo rằng không xảy ra nồng độ CaN trong tế bào cao quá mức. NF-AT được kích hoạt (dephosphoryl hóa) liên kết với gen khởi động RCAN1 trong nhân tế bào và do đó kích hoạt phiên mã. RCAN1 kết quả liên kết với CaN và ức chế hoạt động của nó.

Bệnh & Rối loạn

Calcineurin là mục tiêu của các chất ức chế calcineurin như Cyclosporine, pimecrolimus và tacrolimus. Bằng cách ức chế hoạt động phosphatase của CaN, gây ra ức chế miễn dịch, ví dụ: sau khi cấy ghép nội tạng để giảm khả năng đào thải hoặc trong các bệnh tự miễn để chống lại các quá trình viêm.

Vì vậy, thuốc ức chế CaN cũng được sử dụng để điều trị các bệnh từ nhóm thấp khớp. Các phương pháp tiếp cận khác hiện đang được khám phá là cuộc chiến chống lại bệnh lao, bệnh tâm thần phân liệt và bệnh tiểu đường. Sự hiện diện độc quyền của CaN A γ trong tinh hoàn ngụ ý một vai trò có thể có trong sự phát triển của các biện pháp tránh thai. Trong trường hợp phì đại tim có liên quan đến đường dẫn tín hiệu CaN-NA-FT, sự phát triển của phì đại có thể được ngăn chặn bằng cách sử dụng thuốc ức chế CaN.

Những người mắc hội chứng Down có ba nhiễm sắc thể thứ 21 thay vì hai nhiễm sắc thể bình thường, mã hóa một protein ức chế calcineurin. Chất ức chế này ngăn không cho calcineurin tương tác với các tế bào của mạch máu và kích hoạt quá trình tăng sinh trong các tế bào này. Thực tế này đặc biệt quan trọng trong trường hợp các khối u, vì chúng, trong số những thứ khác, đảm bảo cung cấp máu cho chúng thông qua calcineurin. Can thiệp vào thời điểm này có thể ngăn chặn hiệu quả sự tiến triển của ung thư. Vì vậy, bạn có thể tìm thấy ví dụ: tỷ lệ khối u thấp hơn đáng kể ở những người mắc hội chứng Down và hy vọng rằng việc ức chế có mục tiêu quá trình này sẽ mang lại lợi thế trong cuộc chiến chống ung thư trong tương lai.

Gần đây, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự rối loạn điều hòa calcineurin liên quan đến tuổi tác cũng có thể đóng một vai trò trong sự phát triển của các bệnh thần kinh như Alzheimer. Nghiên cứu các con đường truyền tín hiệu mà enzyme tham gia cho thấy ngày càng nhiều điểm trắng trên bản đồ sinh hóa. Đồng thời, nó mở ra hy vọng rằng với sự giúp đỡ của loại protein quan trọng này, chúng ta sẽ có thể hiểu rõ hơn và điều trị một số lượng lớn các bệnh khác nhau trong tương lai.